La prise en charge nutritionnelle de la mucoviscidose Médecine thérapeutique / Pédiatrie. Volume 8, Numéro 3, 191-6, mai-juin 2005, Dossier Résumé Auteur(s) : J-F Duhamel, M Laurans, J Brouard, G Lenoir , Service de pédiatrie A, CHU de Caen, CHU Necker Enfants Malades. Résumé :
 La prise en charge nutritionnelle de la mucoviscidose a beaucoup évolué au cours des vingt dernières années.
 À partir d’une meilleure connaissance des besoins énergétiques, protéiques, en acides gras essentiels, minéraux et en micronutriments, des propositions ont été élaborées au cours de conférence de consensus ou par des pédiatres nutritionnistes, afin d’assurer aux nouveau-nés et nourrissons puis pour les années ultérieures un développement staturo-pondéral et pubertaire le plus proche possible de la normale. Chez le nouveau-né et le nourrisson, une préparation artificielle spécifique à la mucoviscidose, apportant un enrichissement en énergie, avec des protéines hydrolysées et un apport en acides gras essentiels plus élevé que dans les préparations classiques peut être proposée.
Chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, des extraits pancréatiques et des compléments en minéraux et micronutriments sont nécessaires. En cas d’échec des compléments énergétiques par prise orale ou par sonde nasogastrique, une gastrostomie peut être proposée.
Une bonne situation nutritionnelle participe de façon évidente au meilleur pronostic de la mucoviscidose. Le lien démontré entre état nutritionnel et immunité et donc le risque et la gravité de l’atteinte pulmonaire imposent une grande rigueur quant à la surveillance des apports nutritionnels, du poids et de la taille. Mots-clés : mucoviscidose, nutrition, acides gras essentiels, micronutriments ARTICLE Auteur(s) : J-F Duhamel1, M Laurans1, J Brouard1, G Lenoir2 1Service de pédiatrie A, CHU de Caen 2CHU Necker Enfants Malades
Le pronostic de la mucoviscidose s’est largement transformé au cours des vingt dernières années : la médiane de survie inférieure à un an en 1948 [1] atteignait 10 à 20 ans selon les centres en 1964 ; elle est actuellement estimée à 40 ans pour les enfants ayant été dépistés à la naissance, avec un pronostic plus sévère pour les filles que pour les garçons [2].Parmi les facteurs qui ont participé à cette transformation figurent un dépistage plus précoce, une rigueur renforcée dans la prise en charge respiratoire, la mise à disposition des équipes médicales de thérapeutiques orales, parentérales ou par voie d’aérosols plus efficaces et la qualité de la prise en charge nutritionnelle, dont les bases ont été initialement définies par Harry Shwachman, puis complétées par les équipes de nutritionnistes et gastroentérologues pédiatres des principaux centres de traitement européens et anglo-saxons [3].Dans la période actuelle, et au moment où le dépistage néonatal généralisé de la mucoviscidose se met en place dans notre pays, on peut avancer que les connaissances fondamentales concernant le métabolisme énergétique et les besoins en macro- et micronutriments d’une part, la qualité des préparations nutritionnelles et des extraits pancréatiques d’autre part, les nouvelles stratégies dans l’administration des compléments caloriques enfin, permettent d’affirmer que pour la majorité des enfants comme des adolescents l’objectif d’un développement staturo-pondéral et pubertaire proche de la normale peut être atteint.Dans cette mise au point, nous rappellerons d’abord l’estimation moyenne des apports nutritionnels conseillés dans la mucoviscidose, puis dans une seconde partie nous proposerons les stratégies d’application des programmes de nutrition depuis la naissance jusqu’à l’âge adulte.
 Apports nutritionnels conseillés dans la mucoviscidose Depuis la découverte de la mucoviscidose par G. Fanconi et D.H. Andersen en 1936, l’atteinte du pancréas exocrine a été démontrée chez 85 à 90 % des sujets [3, 4].
 Sa présence et son degré sont néanmoins variables et corrélés aux anomalies du gène : presque constante, 97 à 98 % chez les sujets homozygotes pour la mutation ΔF 508, elle n’apparaît que chez 72 % des sujets hétérozygotes pour cette mutation et chez 36 % de ceux qui ne possèdent pas cette mutation [5, 6]. L’expérience nous a montré à partir de bilans de stéatorrhée et créatorrhée itératifs et du dosage de l’élastase fécale depuis la période néonatale puis au cours des années suivantes, que l’atteinte du pancréas exocrine a une expressivité plus limitée en période néonatale, puis se majore ultérieurement : l’évolution des besoins en extraits pancréatiques en est une bonne illustration.
Ce premier fait illustre l’importance des bilans répétés une à deux fois par an sur l’intégralité des selles recueillies trois jours consécutifs. Une stéatorrhée est pathologique au-dessus de 3,5 à 4 g par 24 heures associée à un coefficient d’absorption intestinal des graisses inférieur à 90 % [7].
 À la maldigestion liée à l’insuffisance pancréatique exocrine vient s’ajouter une malabsorption dans laquelle interviennent les anomalies du mucus intestinal et parfois de la motricité. Parallèlement, les dépenses énergétiques sont plus élevées dans la mucoviscidose d’au moins 25 % en comparaison de celles de sujets témoins [3] ; la situation respiratoire en serait la première responsable en créant ainsi une situation d’hypermétabolisme, bien explicitée dans une publication récente de Reilly [8].
 La synthèse de ces facteurs associant des pertes digestives plus importantes et des besoins majorés impose, pour tenir les objectifs d’un développement staturo-pondéral puis pubertaire normal, des niveaux d’apports largement supérieurs à ceux récemment redéfinis pour la population française par l’AFSSA, le CNERNA et le CNRS en 2001 [9]
. Ceci concerne l’énergie et les protéines d’abord, mais aussi des minéraux et en particulier le sodium et le chlore, compte tenu de l’augmentation spécifique de leur élimination cutanée et aussi de nombreux micronutriments, vitamines et oligo-éléments ; la réalisation de bilans biologiques précoces montre que dès la période néonatale il existe déjà des carences biologiques en vitamines liposolubles et parfois en oligoéléments, en complément de la réduction des concentrations des marqueurs protéiques et des acides gras essentiels [10, 11].
Des propositions initiées par H. Shwachman puis reprises par d’autres équipes et par des conférences de consensus ont ainsi pu définir des niveaux d’apports journaliers moyens à adapter dans une deuxième étape à chaque enfant en fonction de sa situation clinique, de son degré d’insuffisance pancréatique et de ses marqueurs biologiques (tableau 1( Tableau 1 )). Dans les années les plus récentes, si la justification de compléments journaliers en taurine et en carnitine n’a pas été confirmée, il est apparu qu’à côté de la vitamine A, une adjonction de β-carotène, agent antioxydant complémentaire dans son action de la vitamine E et du sélénium, peut participer de façon significative à limiter la peroxydation lipidique : des doses journalières de 10 à 15 mg ont été proposées [15]. De même, la confirmation des anomalies presque constantes du profil des acides gras essentiels dont le mécanisme dépasse clairement celui d’une simple carence d’apport ou d’absorption et le rôle anti-inflammatoire d’un complément en acides gras de la lignée n-3 dans une situation où la production de cytokines pro-inflammatoires, en particulier IL2-IL6 et IL 8, est présente dès la période néonatale, a amené certaines équipes à la suite de B. Strandvik à préconiser un apport en acides gras essentiels représentant au moins 12 % de l’apport énergétique journalier avec un pourcentage majoré en acides gras de la lignée n-3 [16, 17]
. Des études complémentaires semblent ici nécessaires, d’autant que la prise journalière de telles préparations riches en huile de poisson entraîne une haleine malodorante. En complément des apports nutritionnels conseillés et pour faciliter leur absorption intestinale, un grand progrès est apparu avec la mise sur le marché en 1985 de nouvelles préparations d’extraits pancréatiques gastroprotégés, mieux tolérés et beaucoup plus efficaces que les préparations antérieures.
 Ces préparations facilitent la digestion, donc améliorent l’absorption intestinale des nutriments, comme en atteste l’évolution des stéatorrhées et des créatorrhées. Elles ont transformé la prise en charge nutritionnelle des enfants, adolescents et adultes atteints de mucoviscidose et permis à cet âge, comme nous le reverrons, une large libéralisation du régime [18].
Les extraits pancréatiques Creon 12 et 25 000® Eurobiol 25 000® doivent néanmoins être administrés selon des règles précises tenant compte de leur concentration respective en enzymes, lipase, protéase, amylase. L’apport journalier de lipase doit rester inférieur à 10 000 UI/kg/j ; les extraits doivent être administrés au cours des repas, une hydratation correcte est nécessaire. Particulièrement chez les adolescents et les adultes dont les modes alimentaires peuvent être très variables d’une journée à l’autre, des adaptations quotidiennes du nombre de gélules absorbées au type de l’alimentation sont indiquées pour éviter ou limiter les douleurs abdominales et les troubles du transit intestinal, que ce soit dans le sens de la diarrhée ou dans celui de la constipation.
 Une conférence de consensus réunie en 1994 a précisé les règles d’utilisation des extraits pancréatiques [19]. La mise sur le marché récente des mini-microsphères permet de renforcer l’efficacité des extraits pancréatiques, et représente une avancée supplémentaire significative dans la mise en place et dans le succès de la prise en charge nutritionnelle [20].
 De nouvelles préparations spécifiquement destinées aux nourrissons devraient rapidement être commercialisées. La prescription des extraits pancréatiques doit être bien expliquée aux enfants et aux familles pour éviter des autoprescriptions excessives (6 700 à 29 000 UI de lipase/kg/repas) qui dans les années 1993-1996 ont participé dans plusieurs pays (États-Unis, Grande-Bretagne, Irlande ou Danemark) à la survenue de sténoses coliques [21]. Depuis 1997, avec un meilleur contrôle des doses, aucune nouvelle observation de sténose colique n’a été publiée à notre connaissance.
Une autre prescription médicamenteuse occupe dans la prise en charge nutritionnelle une place importante : il s’agit de l’acide ursodésoxycholique. En effet, les atteintes hépatiques, rares dans la période néonatale, voient leur fréquence augmenter au cours des années suivantes. Si les cirrhoses et les hypertensions portales n’apparaissent que dans 5 à 10 % des séries, des lésions modérées avec hépatomégalie par stéatose, anomalies biologiques isolées ou anomalies à l’échographie abdominale systématique, sont plus fréquentes particulièrement après l’âge de 10 ans [6, 22].
Le mécanisme de leur survenue comporte pour une part des anomalies du pool des acides biliaires. Le caractère limité dans la population de telles atteintes doit faire évoquer un ou plusieurs mécanismes qui semblent indépendants du génotype [22] mais pourraient être favorisés par la présence de certains gènes modificateurs. La gravité des complications hépatiques impose la prescription systématique d’acide ursodésoxycholique à la dose de 15 à 25 mg/kg/jour en deux prises dès l’apparition d’une anomalie clinique ou biologique hépatique – certains étendant cette prescription aux nourrissons et enfants ayant des antécédents d’iléus méconiaux
[23]. Tableau 1 Apports nutritionnels quotidiens conseillés dans la mucoviscidose [3, 11-16] Énergie 120 à 150 % des RDA Protéines 2 à 3 g/kg Acides gras essentiels 10 à 12 % de l’apport énergétique Na mmol 3 à 5/kg K mmol 3 à 4/kg Rétinol μg 1 500-3 000 dl a tocophérol mg 20 à 400 vitamine D μg 25 à 40 vitamine C mg 50 à 500 Fe mg 10 à 18 Zn mg 5 à 15 Se μg 50 à 100 Réalisation pratique de la prise en charge nutritionnelle Elle doit s’envisager successivement en période néonatale, chez le nourrisson puis chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte. Il est nécessaire d’envisager également des cas particuliers où une assistance nutritionnelle plus sophistiquée devient nécessaire.
 Dans tous les cas, cette prise en charge complémentaire des autres volets de la thérapeutique repose sur les résultats d’un bilan clinique, du contrôle des marqueurs biologiques, protéiques, lipidiques, minéraux et vitaminiques et de la détermination du degré de l’insuffisance pancréatique.
En période néonatale et chez le nourrisson Il faut d’abord prendre en compte que la première année de la vie est la seule période de l’existence où le poids est multiplié par trois, où la taille augmente de 25 cm et où le cerveau à partir d’un poids initial de 400 g atteint à l’âge de 12 mois 90 % de son poids définitif. Cette première année est donc essentielle.
Diverses propositions ont été avancées quant à la prise en charge nutritionnelle. Certains privilégient l’allaitement maternel, d’autres une alimentation artificielle du type préparations pour nourrissons, puis lait de suite [13]. Pour ces deux premières options, il est clair que des supplémentations énergétiques, protéiques, minérales et vitaminiques sont indispensables, adaptées à chaque situation et complétées par l’administration précoce d’extraits pancréatiques 1 000 à 2 000 UI de lipase pour 120 mL [14].

 Une conférence de consensus de 1992 ajoute que les préparations artificielles, quand elles sont bien tolérées et efficaces, devraient être poursuivies après l’âge d’un an, si possible jusqu’à deux ans complétées à partir de 4 à 6 mois par une alimentation diversifiée [14].
 D’autres auteurs, prenant en compte les anomalies biologiques néonatales comme la réduction du taux plasmatique de vitamine E au-dessous de 12 μmol/L chez 59 % des nouveau-nés, celle du rétinol chez plus de 20 %, celles du profil des acides gras essentiels avec une élévation du rapport triène-tétraène chez 27 à 50 % des enfants préconisent, dès la confirmation du diagnostic, le choix d’une formule prédigérée et enrichie en triglycérides à chaînes moyennes et en huiles végétales, donc en acides gras essentiels [10-13].
Cette position a aussi été la nôtre pendant de nombreuses années [12]. Néanmoins, pour atteindre l’objectif d’un développement staturo-pondéral normal et celui de la normalisation des marqueurs biologiques, il nous fallait ajouter aux formules existantes des compléments énergétiques, en acides gras essentiels, en minéraux et en micronutriments ; ceci amenait en pratique à des risques d’oublis et d’erreurs. C’est dans ces conditions qu’il est apparu intéressant de réfléchir à l’élaboration d’une préparation spécifique aux nouveau-nés et nourrissons atteints de mucoviscidose, qui pourrait couvrir l’intégralité des besoins dans les premiers mois de la vie, et représenter la base de l’alimentation jusqu’à 12 voire 24 mois, cette préparation est le Cystilac®…
 En effet, pour prolonger voire améliorer le bénéfice nutritionnel du dépistage néonatal, confirmé par Farrell en 1997, il est nécessaire d’utiliser une préparation dont la charge énergétique est majorée, comportant des protéines hydrolysées, enrichie en acides gras essentiels des lignées n-6 et n-3 et en triglycérides à chaînes moyennes, contenant des apports plus élevés que celles des formules habituelles en sodium, vitamines et oligo-éléments (tableau 2)( Tableau 2 )[24-26]. L’étude de l’acceptabilité du produit Cystilac®, de sa tolérance et le niveau du gain staturo-pondéral au cours des premiers mois de la vie, à partir du dépistage néonatal et ceci sans administration d’extraits pancréatiques, nous a conforté quant à l’intérêt d’une telle préparation [26].
 Des résultats complémentaires en 2001 et 2002 nous ont conforté dans l’intérêt d’une telle préparation, qui devrait rester la base de l’alimentation des nourrissons atteints jusqu’à l’âge de 24 mois. Tableau 2 Principales caractéristiques du cystilac®/litre [26] Protéines : partiellement hydrolysés ….… g : 20 •Sodium mmol........... 25 •Calcium mg……….. 540 •Magnésium mg……... 110 Lipides ........................... g : 45 dont TCM 23 % AGE 12,4 % glucides ........................... g : 87 Vitamine A μg............ 1 410 Lactose g …………......… g : 49 Vitamine D μg................ 16 Energie Kcal ................... 830 Vitamine E mg................ 37 Vitamine C mg.............. 110 Fe mg.............................. 6 Zinc mg........................... 7 Pour l’enfant puis l’adolescent Les objectifs quant à l’état nutritionnel sont les mêmes, la réalisation et les résultats plus contrastés.
En 1998, une étude américaine portant sur 13 116 enfants atteints de mucoviscidose, confirme la place importante de la malnutrition définie comme un rapport taille ou poids pour l’âge inférieur au 5e percentile [27]. Un déficit existe chez 20 % de l’ensemble des adolescents de ce groupe ; il est en rapport dans cette tranche d’âge avec l’importance de la pathologie pulmonaire, à un moment où par ailleurs les besoins énergétiques augmentent du fait de l’évolution pubertaire ; les dépenses énergétiques sont majorées, particulièrement chez ceux porteurs homozygotes pour la mutation Δ 508 (+ 23 %) qui par ailleurs, du fait des infections à répétition, ont souvent des apports insuffisants [27, 28].
 De ce fait, même si la mise sur le marché en 1985 des extraits pancréatiques gastroprotégés, puis en 2001 de la formule mini-microsphère, a très largement élargi le choix des nutriments utilisables chez les enfants et les adolescents atteints de mucoviscidose, et qu’il est devenu possible d’envisager une alimentation proche, sur le plan qualitatif, de celle d’enfants sains, il reste que des conseils diététiques demeurent indispensables, particulièrement à l’âge critique de la préadolescence et de l’adolescence.
 En effet, le lien très clair entre l’état nutritionnel et le pronostic de la maladie a été bien établi. Un bon état nutritionnel participe à protéger le poumon et à lutter contre la dégradation des fonctions respiratoires [29, 30]. La carence pondérale plus fréquente des jeunes adolescentes intervient probablement dans la gravité plus grande de la mucoviscidose dans le sexe féminin [29]. Pour les enfants et adolescents, la surveillance nutritionnelle, clinique et celle des marqueurs biologiques ou osseux demeurent d’une grande importance. Les recommandations déjà anciennes de l’équipe de Toronto d’un apport énergétique élevé (120 % des RDA avec 40 % de graisses) ont démontré leur grand intérêt quant au pronostic. Les compléments minéraux et en micronutriments restent toujours justifiés à cet âge, des traitements médicamenteux peuvent être nécessaires [31]. Assistance nutritionnelle
 En cas d’infections pulmonaires à répétition, conduisant à une réduction des apports énergétiques et minéraux et à une stagnation ou à une chute de poids, il faut envisager une assistance nutritionnelle, orale, par sonde nasogastrique ou par gastrostomie, voire plus rarement par nutrition parentérale. Une large gamme de produits concentrés en calories et de parfums variables et de préparations pour les alimentations continues par sonde est maintenant à notre disposition. Une méta-analyse récente rapportée par Jelalian confirme l’efficacité de ces procédures sur le rattrapage pondéral au moins à court terme [32].
 La surveillance clinique attentive des enfants, adolescents ou adultes, 4 à 6 fois par an, doit permettre de définir pour chacun l’indication, le type, le moment et la durée de cette assistance, organisée dans la grande majorité des situations au domicile familial, de préférence pendant les 9 à 12 heures de nuit, afin de ménager la scolarité ou l’activité professionnelle [33]. Il demeure que certaines situations viennent compliquer nos propositions : le diabète, le plus souvent insulinodépendant, une atteinte hépatique compliquée, une grossesse, la lactation en sont de bonnes illustrations [6, 14]. Conclusion Au sein des nombreuses mesures indispensables à la prise en charge efficace des sujets atteints de mucoviscidose, la nutrition occupe une place essentielle.
 Les avancées dans la détermination des besoins quotidiens, la mise à la disposition des équipes de préparations adaptées à chaque situation, l’efficacité des extraits pancréatiques de la nouvelle génération, doivent permettre, dans la majorité des cas, d’assurer un développement staturo-pondéral et pubertaire proche de la normale.

 Le bénéfice d’un diagnostic précoce et d’un statut nutritionnel satisfaisant sur l’évolution de la situation pulmonaire, et donc sur le pronostic de la maladie, a été clairement établi [34].

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Source : Le quotidien du médecin